El equipo liderado por Fernando Lecanda, Ignacio Melero y Rafael Martínez-Monge descubrió cómo hacer que el sistema inmune y la radioterapia se unan para eliminar el cáncer de mama triple negativo bloqueando dos proteínas clave: ENPP1 y ATM.

Tratamiento complicado

El cáncer de mama triple negativo es uno de los más difíciles de tratar. No responde bien a los tratamientos que sí funcionan con otros tipos de cáncer de mama, y muchas veces vuelve a aparecer o se riega a otras partes del cuerpo (lo que se llama metástasis).

Solo 1 de cada 4 mujeres con este tipo de cáncer sobrevive después de 5 años si el tratamiento no funciona bien.

Ahora, un estudio hecho por científicos ha encontrado algo que puede cambiar eso. Descubrieron que una proteína llamada ENPP1, que algunas células cancerosas tienen en grandes cantidades, ayuda a que el cáncer sea más resistente a los tratamientos y logre esconderse del sistema inmune, que es el encargado de defender el cuerpo.

Lo que hicieron fue bloquear esa proteína, y los resultados fueron muy prometedores:

• Las células cancerosas se volvieron más débiles frente a la radioterapia (el tratamiento con rayos).
• El sistema inmune se activó mejor y atacó al tumor con más fuerza.
• En ratones de laboratorio, algunos tumores desaparecieron por completo.

En varios casos, incluso cuando los científicos intentaron poner de nuevo células cancerosas en los ratones, los tumores no volvieron a salir. Eso indica que el cuerpo «recordó» cómo defenderse.

Además, los científicos probaron una combinación: bloquear ENPP1 + dar radioterapia + usar otro medicamento que evita que las células arreglen su propio ADN dañado. Esta combinación hizo que los tumores no solo se achicaran, sino que desaparecieran en muchos casos y no regresaran.

Y lo más interesante: al tratar un tumor de un lado del cuerpo, también bajó el tamaño del tumor del otro lado, que no fue tratado directamente. Eso se llama «efecto abscopal» y significa que el sistema inmune se activó en todo el cuerpo, no solo donde se aplicó el tratamiento.

En resumen, lo que lograron fue:

• Que el tumor no pueda arreglarse solo cuando lo dañan con radioterapia.
• Que las defensas del cuerpo ataquen mejor al cáncer.
• Que el tratamiento tenga efecto incluso en otras partes del cuerpo.
• Que en varios casos, el cáncer desaparezca y no vuelva.

Nuevos tratamientos

Este estudio todavía es de laboratorio, pero abre la posibilidad de crear nuevos tratamientos más efectivos para personas con este tipo de cáncer. Si todo sale bien, pronto podrían comenzar pruebas en humanos.

Una investigación reciente ha descubierto que la enzima ENPP1, presente en altas concentraciones en ciertos tumores de cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés), desempeña un papel clave en la resistencia de estos tumores a la radioterapia y en su capacidad para diseminarse a otros órganos.

El estudio, publicado en Nature Cancer, revela que inhibir esta enzima no solo vuelve a los tumores más sensibles a los tratamientos, sino que también reactiva el sistema inmune del organismo contra las células cancerosas.

El cáncer de mama triple negativo es uno de los subtipos más agresivos y difíciles de tratar. Hasta un 20 % de las pacientes presentan metástasis desde el diagnóstico y la tasa de supervivencia a cinco años en los casos más severos ronda apenas el 25 %.

A pesar de los avances en inmunoterapia y radioterapia, muchas pacientes no logran una respuesta completa y enfrentan recaídas locales y diseminación a distancia.

La clave del estudio radica en ENPP1, una enzima que degrada una molécula llamada cGAMP, vital para activar el sistema inmunológico a través de la vía STING. Al eliminar el cGAMP, ENPP1 permite que las células tumorales escapen del sistema inmune y sobrevivan a los efectos de la radioterapia.

«Descubrimos que los tumores que expresan altos niveles de ENPP1 presentan una firma genética que los hace más resistentes al daño en el ADN provocado por la radiación», explican los autores.

Comportamiento de células

Los investigadores utilizaron modelos murinos con tumores derivados de líneas celulares humanas de TNBC para estudiar el comportamiento de células tumorales circulantes (CTC) capaces de reimplantarse tras la resección del tumor primario.

Estas CTC presentaban una firma genética enriquecida en ENPP1 y genes asociados a la reparación del ADN, así como características de células madre, lo que las hacía más propensas a resistir tratamientos y a formar nuevas lesiones tumorales.

Al bloquear ENPP1 genéticamente o mediante un fármaco experimental (ENPP1i), los tumores se volvieron significativamente más sensibles a la radioterapia. Además, al combinar este bloqueo con inhibidores del sensor de daño al ADN ATM (ATMi), se logró erradicar tumores en ratones y evitar recurrencias tras la cirugía.

En algunos casos, los animales desarrollaron una memoria inmunológica que impidió el reimplante de tumores incluso meses después.

Más allá del efecto local, el tratamiento también provocó un efecto «abscopal»: la reducción de tumores en zonas no irradiadas, presumiblemente por activación del sistema inmune. Este efecto se vinculó con un aumento en la activación de la vía STING y la presencia de linfocitos CD8++ infiltrando los tumores.

La eliminación experimental de estas células inmunes revirtió los beneficios del tratamiento, lo que refuerza el papel central del sistema inmune en la respuesta antitumoral.

«El hallazgo más impactante es que el tratamiento combinado no solo reduce el crecimiento tumoral local, sino que limita la metástasis pulmonar y elimina la recurrencia local en modelos altamente agresivos», concluye el estudio.

Además, el análisis de tumores humanos con secuenciación de una sola célula confirmó que una fracción de células tumorales y fibroblastos del microambiente tumoral expresa altos niveles de ENPP1, lo que sugiere que esta diana es relevante también en pacientes.